道光二十三年（1843）秋，广东香山县天地会公开聚众拜会。太平天国定都天京后，派人来粤号召起义。咸丰四年五月，东莞天地会首领何六等率众在石龙竖旗，攻占东莞、增城。六月，佛山天地会首领陈开率众发难于石湾大雾岗，进攻96个乡。接着，李文茂、陈显良等在佛岭（现新市）、燕塘响应。起义军成员或头裹红巾，或腰缠红带，自称红巾军。
    六月中旬，红巾军首领陈开、李文茂、陈显良等率领约20万人，围攻广州城。陈开部由佛山进攻广州城西门；李文茂部由佛岭直逼北门；陈显良部由燕塘进攻东门；林隆部驻珠江南岸，牵制清军；关钜、何辅奋水军在珠江截击清军水师。两广总督叶名琛急调广东与湖南、江西、广西交界地区绿营兵和香山、宝安、东莞、新会、潮州等地团练集结广州，与原在广州的八旗兵，共4.4万余人（后增至5万余人），防守广州。
    六月二十四日，叶名琛派副将崔大同、游击洪大顺率绿营兵3000余人，进攻江村。李文茂闻讯后，在佛岭附近伏击清军。清军进至伏击区前，忽遇大雨，火药、火绳被淋湿，便在牛栏冈山坡扎营。埋伏的红巾军突然冲上山坡，与清军格斗，杀死崔大同、洪大顺等大量官兵，清军余皆溃散。二十六日，红巾军分路进攻广州城东、西、北门，由于清军在商人洋枪队的支援下，顽强抵抗，攻城受挫。七月二日，清军5000人向牛栏冈方向反击。红巾军一面正面阻击，一面以1000余人迂回到清军侧背攻击，清军不支，败退三元里。此后，清军龟缩城内。十日起，红巾军进攻永康、耆定、保厘炮台和大沥，均遭清军、团练顽抗，未克。
闰七月六日，李文茂、陈显良又组织红巾军进攻广州城东、北门，清军在团练和商人洋枪队的支援下，固守城门，红巾军进攻受阻。十日，红巾军继续进攻，一路由三家店进攻白云庵，一路向三元里进攻，都遭清军截击，受挫。
    清军虽多次挫败攻城的红巾军，但广州城被围达两个月之久，粮弹匮乏，守城兵力不足。叶名琛一面增调外地团练，配合清军守城；一面向英国公使包令求援。包令慑于红巾军的威力，不敢公开答应，表面上声明严守中立，暗中却鼓动外国商人继续偷运粮食、弹药进城，援助清军。十五日晨，清军进攻燕塘。以参将卫佐邦率所部绿营及部分团练，出东门，直攻燕塘；千总马超亮率城东团练乘船至东涌登岸，先占簸箕村，然后从右侧进攻燕塘；把总黄镛和县丞郑锡琦分别率领东莞、潮州团练从左侧进攻燕塘；外委赖永清率安邑团练为后应。红巾军仓促应战，不支，一部从瘦狗岭撤至新造，另一部撤至佛岭。清军攻占燕塘。
    燕塘失守后，城北红巾军在各据点周围挖壕筑垒，增配火炮，组织防御。八月一日至十日，清军先后攻占棠夏、沙涌、三家店、瑶台等地。二十日又向义勇祠进攻，被击退。随后，清军分路进攻城东北、西北各乡红巾军。至九月十三日，红巾军逐次从佛岭、牛栏冈、龙塘观等地撤退，清军紧跟追击。红巾军大部被击溃，余部退向石井、石门。此时，包令接受叶名琛的请求，派遣军舰闯入珠江，充当清军镇压红巾军的后援。叶名琛有恃无恐，立即进攻珠江以南的红巾军。但由于珠江港汊纷歧，红巾军水军出没无常，曾在大黄滘、新造等处大败清军水师。十月二十一日，红巾军元帅陈显良照会英、美、法三国公使，揭露他们公开支持清军的罪行。
    十一月下旬，叶名琛令沈慷辉指挥水陆清兵万余人，战船100余艘进攻佛山。红巾军因寡不敌众，伤亡很大，余部败走。清军于十二月十日占领佛山。咸丰五年二月，陈显良、陈开、李文茂率领红巾军余部在顺德会合后，移驻肇庆休整。四月，红巾军转移广西，八月攻占浔州（现桂平），建立大成国。红巾军在浔州坚持斗争7年之久，至咸丰十一年七月失败灭亡。