1927年8月1日凌晨，周恩来和贺龙、叶挺、朱德、刘伯承等领导在中国共产党掌握和影响下的国民革命军2万余人举行起义。经过几个小时的激烈战斗，全歼驻南昌国民党军3000余人，于拂晓占领南昌。

　　南昌起义的军事计划，是加伦制定的。当时说是苏联运来一船军人，起义军到汕头一带海口就可取得，因此，军事计划就定在起义军南下广东取得海港，得到苏联军火接济上。8月1日晚，周恩来主持参谋团委员会议，讨论南下行军路线问题。为了避免国民党军队的尾追堵截，尽快与东江农民暴动联络，会议决定选择走国民党兵力较为薄弱的由赣东经寻邬直取东江的行军路线。

　　周恩来于8月5日随革命委员会机关撤离南昌。他的一生，勤勤恳恳，发愤为公，当年就已经如此。29岁的周恩来率领着几万人的起义军，由南昌向南挺进。有战士写道，“每天，当行军休息下来的时候，因为过度疲劳，我们总是一倒地就呼呼入睡。往往一觉醒来睁眼还看见周恩来在豆油灯下工作，或者踱着步子，默默沉思。”“我们对待周恩来同志的命令是绝对服从的，从不敢懈怠。这是因为周恩来对部下要求非常严格，而他对自己的要求尤其严格。”

　　8月26日，起义军在瑞金以北的壬田，同布防在瑞金、会昌一线的国民党军钱大钧部两个团遭遇，将其击渍，进占瑞金。8月30日，周恩来和叶挺，刘伯承、聂荣臻等，指挥起义军击溃国民党军钱大钧部九个团，占领会昌。在这里召开的中共前敌委员会议上，决定由福建长汀（汀州）、上杭进入广东东江地区。9月5日．周恩来率起义军到长汀。他主持中共前敌委员会议讨论攻取东江的计划。会上，周恩来和叶挺的主张是：国民党军在潮汕兵力空虚，无险可守，潮汕可以不战而得，因此如果以主力取潮汕然后再折回取兴宁、五华，攻惠州，就过于迂缓，会使国民党军有集中兵力，抢占有利地形攻击起义军的可能，应以主力由三河坝经松口取梅县；再经兴宁、五华取惠州，而以小部兵力，至多两个团趋潮汕。但是，会上多数人和共产国际军事顾问都主张以主力取潮汕，留一部分兵力在三河坝监视梅县方面敌军，再经揭阳出兴宁、五华取惠州，以便得到共产国际接济。后来，就按多数意见作出了决定。这个决定，是遭致后来失败的一个重要因素。

　　9月10日，周恩来和彭湃率一团起义军占领上杭。19日，占广东大埔县的三河坝。在三河坝，起义军实行分兵，由朱德率第十一军第二十五师和第九军一部留守三河坝，周恩来、贺龙、叶挺、刘伯承等率主力进军潮汕。23日进潮州，24日驻汕头。

　　在潮汕，起义军因为筹办军饷，延宕到26日才向揭阳集中，而这时，敌人重兵乘起义军进潮汕之机，抢先占领了揭阳、汤坑一带有利阵地。起义军入广东时共有兵力约10700人，这时二十五师约3000人留在三河坝，第二十军第三师约1000人留守潮汕，只有6000多人的兵力进攻敌人。面对三倍于己的敌军，起义军虽然作战勇敢，终因连续苦战，疲惫不堪，未能获胜，而另一路敌军已绕道后背，进占潮州。9月30日晚，周恩来主持召开中共前敌委员会议，决定放弃汕头，向普宁及海陆丰撤退。10月3日，他和贺龙、叶挺等到达普宁县的流沙。周恩来在这里召开了紧急会议，宣布打出苏维埃的旗帜，实行土地革命，决定武装人员去海陆丰帮助农民开展斗争，自己随部队行动；其余领导人分别转往香港或上海。

　　会议尚未开完，敌人袭来，在流沙附近打响以后，部队很乱。二十四师撤下来的部队，与革委会的人混在一起，各单位插得很稀烂，一个建制部队也找不到，想调挺机关枪也没有办法，有了枪管找不到枪架，真是一片混乱。这时，周恩来正患恶性疟疾，连日发高烧，病势沉重。连稀粥都吃不下了，有时神志不清，还喊冲啊!在这种情况下，聂荣臻和叶挺始终跟着周恩来。最后只剩下三个人，路不熟，又不懂当地话，三个人总共只有叶挺有一支小手枪，连自卫能力都没有。多亏彭湃在这里有工作基础，农民对他们很好，没有发生以意外。

　　聂荣臻设法找到海陆丰党组织负责人杨石魂，彼此间过去就相识。聂荣臻对他说：“你对本地情况熟，可不能离开我们，我们几个连本地话都听不懂，你得想办法把我们护送到香港，沿途的关系你也熟悉。”杨石魂满口就答应下来，以后便同周恩来一起行动，转移到离流沙河不远的一个小村子，晚上，杨石魂找来一副担架，把周恩来抬上，然后转到陆丰的甲子港。在这里，他又找来一条小船，送周恩来三人出海。

　　那条船实在太小，真是一叶扁舟。周恩来、叶挺、聂荣臻和杨石魂，再加上船工，把小船挤得满满的。他们把周恩来安排在舱里躺下，舱里再挤不下第二个人。聂荣臻三人和那位船工只好挤在舱面上。船太小，舱面没多少地方，风浪又大，小船摇晃得厉害，站不稳，甚至也坐不稳。聂荣臻就用绳子把身体栓在桅杆上，以免被晃到海里去。这段行程相当艰难，在茫茫大海中颠簸搏斗了两天一夜，好不容易才到了香港。杨石魂同省委取得了联系，把周恩来安置下来治病，以后便回海陆丰继续坚持斗争。

　　杨石魂走时，匆忙中没问清与省委联络的暗号，去省委机关街接头，由于不清楚接头的办法，穿得也不像样子，机关的同志不晓得他们是什么人，不与他们接头。他们不敢在街上活动，连饭馆也不敢进，就找了一个小饭摊，买了两碗饭和一点广东腊肠，重匆匆忙忙吃完就走。到哪里去呢？没办法，只好找了一个小旅馆住下，买了衣服、鞋子，换了换，又洗了澡，理过发，这才敢上街活动。

　　聂荣臻身上分文没有。叶挺有经验，身上带着一些钱，腰里缠了几张票子。有一回，他掏出一张一百元的港币买东西，商人一看，说这张票子是假的。叶挺一听生气了，拿过票子，几下就撕碎了。聂荣臻把他拉到旁边，低声说，老总呵，你怎么这样干呢？人家看你这样不在乎，一百元的大票子随随便便扯了，不怀疑我们吗!叶挺解释说，我扯得有道理，不然他怀疑我用假票子，找来警察不就更麻烦，我扯了，就没事了。说着，我们就赶紧离开了那里。

　　后来，他们又重新调换了旅馆，改变了装束，这才开始同组织联络。不久，周恩来在香港养好病，回上海主持中央军委工作。叶挺参加了广州起义的领导工作，聂荣臻回到广东省委军委担任负责人。

　　起义军南下虽然失败了，但南昌起义是胜利的。它打响了武装反抗国民党反动派的第一枪，开始了中国共产党领导下武装的革命反对武装的反革命的历史。