吴毅是四川省忠县附城人，1907年生。他在故乡读完小学、中学后，1924年秋，到广东大学文科读书，同年冬加入广东新学生社。

　　这一年10月，广东商团叛乱发生。吴毅与进步同学一起，到街头宣传，揭发商团头子陈廉伯与英帝国主义勾结，阴谋颠覆广东革命政府等罪行。

　　1925年初，吴毅参加了青年团，积极完成团支部所分配的各项任务。

　　1925年6月，震动中外的省港大罢工爆发后，吴毅和校内青年团员、进步同学等到中华省港罢工委员会慰问罢工工人。当中共广东区委举行援助罢工周时，他又发动同学捐献了一笔款送给省港罢工委员会。1925年夏，吴毅参加了中国共产党。

　　由于革命工作紧急需要，吴毅于1926年春提前离开大学，被分配到中共广东区委秘书处任秘书，并兼任区委书记陈延年的秘书。他在大学时代是一个高材生，品学兼优，写得一手好文章。中共广东区委有一些文件、函电、报告，是先由他起草，再经区委讨论修改发出的。

　　同年7月，国民政府和英国政府代表就解决省港大罢工问题举行谈判，由于英方代表毫无诚意，中英谈判中断。省港大罢工斗争进入艰苦斗争阶段。按照陈延年等同志的指示，吴毅以中共广东区委名义起草了《援助罢工宣言》，经区委同意后，在《人民周刊》上发表。宣言号召工农商学兵各界群众以实际行动，援助省港罢工工人，坚决反抗英帝国主义。

　　1927年春，国民党右派在广州加紧压制工人运动。吴毅按照广东区委指示，到粤汉铁路总工会等工人团体调查情况，回来后向领导如实汇报了反动武装“体育队”夜袭粤汉、广三等铁路总工会的经过。

　　蒋介石制造“四·一二”反革命政变后，4月15日，国民党反动派也在广州实行血腥大屠杀。吴毅及时隐蔽在广大路横巷，与广东区委工作人员赖先声同住。4月17日，穆青、杨殷、周文雍、吴毅、赖先声等召开紧急会议，确定了整顿组织、开展秘密活动、发展工人武装、建立广州党组织等应变措施。4月22日，中共广州市委成立。

　　4月23日至25日，在广州市委和吴毅等同志领导下，广州海员、汽车等行业工人先后举行罢工，发表宣言，反对摧残工会。

　　这时，吴毅秘密来往市区内各地下机关之间，了解情况，部署工作，开展斗争。

　　在广州市委吴毅等同志领导下，广州工人代表会特别委员会团结广大工人，坚决反对国民党反动派指派人到各工会任“改组委员”。吴毅和周文雍、罗登贡等组织“剑仔队”“义男团。等秘密工人武装共四千五百多人，坚持反抗国民党屠杀政策的斗争。

　　10月15日，吴毅被选为中共广东省委候补委员，仍兼广州市委书记。

　　11月26日，他出席省委会议。会议通过关于在广州发动起义的决议。会后，他协助张太雷等进行起义前的准备工作。起义前，省委决定黄平任广州市委书记，吴毅改任广州市委负责人，负责组织工作。

　　12月11日，广州起义爆发了。吴毅带领部分赤卫队员参加攻打敌广州市公安局的战斗。接着，他与黄平等在惠爱路（现中山路）明星戏院（现新星电影院）建立中共广州市委会，帮助成立广州苏维埃政府属下的各部门。起义失败后，他转移到香港，参加省委会议，总结起义失败的教训。

　　1928年3月，吴毅重返广州，任中共广州市委书记。4月13月，他当选为中共广东省委委员、省委常委，仍负责广州工作。6月，他指示有关部门出版《手锤凿》、《工农兵》等地下刊物，指导广州革命斗争的进行。他还分配特派员到油业、手车、起落货等业工人中去发展工会会员，壮大工会组织，开展革命活动。7月，吴毅被捕，狱中受酷刑折磨，但铮铮铁骨，大义凛然，不久被反动派秘密杀害。

　　吴毅牺牲后，中共广东省委机关刊物《红旗周刊》发表了《纪念死难诸先烈》一文，指出：吴毅等同志壮烈牺牲了，我们应当永远纪念他们，并为完成他们的志愿而继续英勇战斗。