1920年10月，陈炯明率援闽粤军回师广州，驱遂桂军。同年11月10日，陈炯明受孙中山之命任广东省省长兼粤军总司令，是月军政府恢复，又兼任陆军部长。1921年5月中华民国政府成立，陈为陆军总长兼内政部长。陈炯明治粤期间，曾采取过一系列积极措施。他首次任命广州市长，拆城修路，系广州近代市政建设之始；他诚聘陈独秀来粤任广东教育委员会委员长；支持《广东群报》。在粤人驱桂自治之后，广州气象一新。

　　陈炯明与其党内领袖孙中山，所认同者多为政策而非主义。在人事关系上，缺乏渊源，各成系统，陈炯明与孙之亲信如胡汉民、蒋介石等人的关系也极不融洽。他认为，自民国建立以来，粤人饱受战乱者之苦，主张“保境安民”，民选县长。孙则志向远大，重组军府，联合段张反直，主张武力统一全国。而陈炯明实行联直（曹吴），主张联省自治，又以为进行北伐，饷项艰难，粤省收入无多，既禁烟贿，军费无从筹措，必行聚敛，则重苦粤人。对孙中山要求非常国会选举其为大总统，陈炯明认为尚非其时（后从孙意，孙遂于1921年5月就职）。孙陈政见异趋，冲突时现。朱执信、邓铿为孙陈皆信任之人，弥缝分歧，颇有成效，但此二人亡故后，缺乏调和者，矛盾愈演愈烈，终至兵戎相见，不可收拾。

　　1921年9月，讨桂战争结束，广西全省平定。10月8日，孙中山向非常国会提出北伐案，获得通过，但陈炯明反对。孙令陈先返广州，主持后方接济。11月中旬，陈公开发表谈话，反对北伐。12月4日，孙抵桂林，设立北伐大本营。其时许崇智率粤第二军随孙出师，陈之第一军除邓铿第一师抽调一团作为孙警卫团外，未派部队随征，粤军由此分裂成两部分。1922年3月21日邓铿被刺后，北伐经费无措，26日，大本营会议决定回师广东，改道赣南北伐。4月8日，孙启程赴梧州，各军集中梧州待命；旋在梧州会议决定出师江西，在韶关设大本营，各军悉赴韶关。孙召陈炯明赴梧州，遭陈拒绝。4月21日，孙免去陈炯明的粤军总司令、广东省长、内政部长职务，仅保留陆军部长一职；任伍廷芳为广东省长、魏邦平任广州卫戍总司令。是晚，陈退往惠州，令在广西的前敌总指挥叶举率主力迅速回师广州。5月8日，孙在韶关下北伐令，并任命陈部叶举为粤桂边防督办；叶拒绝任命，于18日率部进占广州。20日，陈部50余营开抵广州，电孙要求恢复陈之广东省长、粤军总司令职务。孙任命陈督办两广军务，被拒。6月1日，孙返广州。15日，陈部将领在白云山总指挥处开会，策划围攻总统府，以熊略为攻城总指挥，指定洪兆麟部首先发动；会后发表通电，要求徐世昌与孙中山同时下野。

　　6月15日晚，陈部四千余人开始围攻总统府及孙中山在观音山的居所越秀楼。事前孙已获得消息，但他不信陈会发兵进攻。事发后，孙在参军林树巍等保护下，乘船到海珠岛海军司令部。16日3时，陈军开始攻击。下午2时，攻入总统府。

　　孙中山在海军司令温树德陪同下登上楚豫舰，号召各军平定叛乱。17日转永丰舰（后改名中山舰），率永丰等7舰自黄埔驶向白鹅潭，威慑广州，沿途遭陈军炮击。孙令广东省长伍廷芳以外交总长名义照会各国驻穗领事，要求他们严守中立（23日，伍廷芳病故）。孙又令魏邦平所部策应海军，收复广州各要地，魏未作出反应。海军孤立无援，各舰仍驶回黄埔。孙于19日电令李烈钧、许崇智等入赣北伐军返粤平乱；至7月中旬，北伐军在粤北与陈军激战，终因不敌，8月3日北伐军领导人举行南雄会议，决定分两路撤兵，其中许崇智军、李福林军经江西进入福建，滇军及湘军陈嘉部退往广西。

　　6月29日，蒋介石应孙中山之招，自沪抵永丰舰，协助孙指挥反击陈军斗争。7月8日，温树德脱离孙中山，率舰队中海圻、海琛、肇和三舰离开；次日，鱼珠炮台陈军钟景棠部袭击黄埔长洲炮台，海军陆战队司令孙祥夫引陈军登陆，长洲炮台失守，孙只得率永丰等舰转移至新造，10日又驶往白鹅潭。陈军不断炮击永丰舰甚至在舰旁布设水雷。孙中山在永丰舰坚持反击陈军，并等待北伐军返穗。期间，钟荣光等人曾居间调停。北伐军回师平乱无望，蒋介石亦劝孙离开广州另图发展。8月9日，孙乘英舰摩轩号赴港；10日，转乘俄轮皇后号赴沪，总共在永丰舰上坚守了55日。8月14日，孙抵达上海，第二次护法宣告失败。

　　陈炯明反孙事件是中国现代史上的一个重大事件。经过这一事变，孙陈关系始终无法弥合。孙中山随后即开展“联俄”、“容共”活动，中国历史由此翻开新的一页。