北京五四运动的消息传到广州后，广州学生立即响应。1919年5月7日，各校结合纪念“五七”国耻日，纷纷开展声援北京学生的活动，广东省会学生联合会、广东外交后援会等组织均先后发出通电，声援北京学生。

　　1919年5月11日，广州国民外交后援会联合各界民众，在东堤东园广场召开国民大会，参加者达10万之众。各界群众代表及一些国会议员先后登台演说，痛陈亡国危机。会后举行大规模游行示威，并到广东军政府请愿，向总裁岑春煊、外交部长伍廷芳提出三项要求：1、取消二十一条及一切不平等条约，直接收还青岛；2、尽法严惩卖国贼；3、请北方政府释放被捕的爱国志士。这就是“五一一”大游行。

　　为将运动进一步推向深入，5月25日，广州50多所中上学校的学生代表，集中在广东高等师范学校礼堂开会。会上，阮啸仙、周其鉴、张启荣、张殿邦等学生代表批评了“力学救国”、“和平行事”的主张，呼吁立即实行罢课、杯葛（英文boycott的音译，意为“抵制”）和查禁日货，并立即成立学生联合会来组织斗争，得到了大多数学生的赞同。随后，各校纷纷成立宣传演讲队，分赴街头开展抵制日货、提倡国货的宣传活动。5月28日和29日，各校学生5000多人连续两天进行抵制日货联合大游行。到30日，广州全市学生以军乐队为前导，举行示威大游行，沿途高呼“还我青岛”、“抵制日货”、“痛殴国贼”等口号，散发传单。被动员起来的市民涌向街头，要求禁卖日货，销毁日货。在经销日货的大新百货公司门口，学生、市民与守门的商团兵发生了直接冲突，愤怒的学生、市民包围了公司。广州当局因日本驻广州总领事的要求，派军警前往镇压，学生、市民被驱散，刘尔崧等3人被捕（后经营救获释）。5月31日，广东当局在日本的压力下，接连发出《督军、省长布告》、《省长公署布告》、《警察厅布告》，禁止学生的爱国行动。

　　面对当局的高压政策，各中等以上学校学生决定实行总罢课以示抗议，并着手筹备成立广东中等以上学校学生联合会（简称中上学联）。圣心学校率先于31日实行全体罢课。6月10日，广东第一甲种工业学校也实现了全校性罢课。接着，广东高师、公立法政、教忠、医学专门、监狱专门、公立农专、女子职业传习所和各中学也参加了总同盟罢课。6月13日和14日，参加罢课的20多所学校的代表在广东高师开会，讨论成立学联的办法及学联章程。6月17日，中上学联召开成立大会，选举产生了以张启荣、周其鉴为正、副会长，阮啸仙、刘尔崧、高慕德等为职员的领导机构。主张“力学救国”、“和平行事”的学生则成立了广东省会学生联合会（简称省会学联）。两派学生认识虽有分歧，但都以不同的方式参加了五四运动。当局恐慌之下，提前于6月16日放暑假以分散学生力量。学生毅然决定分散活动，中上学联把广州分成20个区，派出20个调查队和20个演讲团，在各车站、码头查禁日货，深入各区开展大规模的拒签和约的宣传活动。

　　6月28日，在巴黎的中国代表拒签和约，五四运动的直接目标胜利达到，但广州的运动继续深入。7月10日，广州学生和工商各界3万多人在东园举行国民大会，并请愿游行，要求惩处卖国贼，公开宣布政府外交政策，废除秘密条约，并进而提出“粤人治粤”。此后，广州学生利用暑假时间，深入省内各地，宣传抵制日货和打击奸商。10月25日，学生们还将缴获的日货集中到东园当众烧毁。日本人和奸商对学生的行为十分恼火，他们串通警察厅，再次对学生实行镇压，周其鉴、张殿邦等近60人被捕，数以百计的学生被打伤，黄复颜、范曾漾、古太一、程万镒4人献出了年轻的生命。为要求当局惩办镇压学生的元凶，广州学生从11月18日至12月16日进行了为期一个月的罢课斗争，迫使当局答应了复课条件。12月17日，各校复课，广州学生的五四运动至此胜利结束。

五四运动锻炼了广州青年学生，激发了他们的爱国热情，为广州共产党组织和社会主义青年团组织的建立作了思想上和干部上的准备。